导读
2023年第32届亚太肝脏研究协会会议（APASL2023）于2月15日-19日在中国台北召开。本次会议公布了多项慢性乙型肝炎（chronichepatitisB，CHB）新药的最新研究数据，本文将重点介绍ALG-000184的研发进展，具体如下所述。
ALG-000184给药28天在CHB患者中耐受性良好，并可迅速减少病毒标志物
（摘要号：FP03-16）
研究背景和目的
ALG-000184是一类衣壳组装调节剂，是ALG-001075的前药。本研究旨在评估ALG-000184的安全性、药代动力学（pharmacokinetics，PK）和抗病毒活性。
研究方法
ALG-000184-201研究是一项多部分、双盲、随机、安慰剂对照研究（NCT04536337）。研究第3部分评估了6个队列未经治CHB受试者每日一次口服ALG-000184或安慰剂（3：1）共28天的安全性、PK和抗病毒活性；以下是前5个队列的可获得数据。
研究结果
51例受试者被纳入5个队列，其中29例HBeAg阴性，22例HBeAg阳性，评估剂量从10-300mg。大多数受试者为男性（53%）、亚洲人（67%），平均年龄为39岁，平均BMI为24.2kg/m2，基因型为B、C或D。HBeAg阳性受试者的基线HBVDNA、HBVRNA和HBsAg水平高于HBeAg阴性受试者。
研究显示药物耐受性良好，两例受试者出现不相关/不太可能相关的严重不良事件（背痛和气胸），无患者因不良事件过早停用研究药物。除7例出现丙氨酸氨基转移酶（alanineaminotransferase,ALT）升高（≥3级）外，所有治疗期间出现的不良事件均≤2级，经评估，ALT骤升与抗病毒活性相关。临床未见实验室检查、生命体征、心电图或体格检查等异常相关发现。
血浆ALG-001075暴露剂量在10-300mg之间成比例增加，具有低至中等变异性，且药物蓄积极小。在所有队列中，无论HBeAg状态或药物剂量水平如何，HBVDNA（~3-4log10IU/mL）和HBVRNA（~2-3log10copies/mL）均出现相似的下降程度。在HBeAg阴性受试者中，≥75%的受试者HBVDNA下降至＜10IU/mL；100%的受试者HBVRNA下降至＜10copies/ml。在基线ALT升高的HBeAg阳性受试者中，83%的受试者（5/6）在给予100mg或300mg剂量并达到相当于300mg剂量水平的血浆暴露后，其HBsAg下降0.2-0.8log10IU/mL。
研究结论
未经治CHB受试者每日口服10-300mgALG-000184共28天耐受性良好，表现出可预测的PK，并产生类似、显著的抗病毒活性，无论患者的HBeAg状态如何。此外，在基线ALT水平升高的HBeAg阳性受试者中，观察到HBsAg下降高达0.8log10IU/mL。
ALG-000184联合恩替卡韦在HBeAg阳性CHB患者中表现出优异的抗病毒活性
（摘要号：FP03-17）
研究方法
ALG-000184-201研究是一项多部分、多中心、双盲、随机、安慰剂对照研究（NCT04536337）。在研究第1部分和第2部分中，健康志愿者对单剂量高达500mg和多剂量高达250mg的ALG-000184耐受良好。研究第3部分发现未经治CHB患者每日口服ALG-000184或安慰剂28天耐受性良好，PK良好。研究第4部分正在进行中，旨在评估在未经治HBeAg阳性慢性HBV感染或CHB患者中（n≤15/队列，12例用药患者：3例安慰剂），每日口服ALG-000184或安慰剂联合恩替卡韦治疗12-48周的安全性、PK和抗病毒活性。以下是第4部分中第一个队列的初步数据。
研究结果
11例受试者随机接受100mgALG-000184联合恩替卡韦治疗（n=8）或匹配的安慰剂联合恩替卡韦治疗（n=3）。10例受试者已完成12周给药，1例受试者在第10周因个人原因停药。所有受试者均为亚洲人、HBeAg阳性、基因型为B或C，基线时ALT均在正常范围内。基线时平均HBVDNA和HBVRNA水平分别为8.6log10IU/mL和7.2log10copies/mL。
ALG-000184与恩替卡韦联用耐受性良好，未报告严重不良事件，也无受试者因不良事件过早停用研究药物。所有治疗期间出现的不良事件均≤2级。超过1例受试者报告的不良事件为：贫血（n=2）、口咽疼痛（n=2）、上呼吸道感染（n=2）和ALT升高（n=6）。所有ALT升高事件均不符合ALT骤升标准，且均无症状，与其他肝功能相关检查的临床相关改变无关。
在ALG-000184单药治疗受试者（第3部分）和ALG-000184联合恩替卡韦治疗受试者（第4部分）之间，未观察到血浆ALG-001075暴露的临床相关差异。PK变异性低（CV10%），在第12周时血浆ALG-001075蓄积最小（10%）。使用或不使用ALG-000184时血浆恩替卡韦浓度相似。
在第12周，接受ALG-000184联合恩替卡韦治疗的受试者HBVDNA和HBVRNA水平分别平均下降5.3log10IU/mL和2.8log10copies/mL。相比之下，接受恩替卡韦单药治疗的受试者HBVDNA（3.99log10IU/mL）和HBVRNA（0.29log10copies/mL）水平下降较小。
研究结论
在未经治HBeAg阳性慢性HBV感染受试者中，100mgALG-000184联合恩替卡韦治疗12周耐受性良好，表现出可预测的PK，与恩替卡韦单药治疗相比，HBVDNA和HBVRNA的平均降幅更大。
ALG-000184对HBeAg阳性CHB患者HBsAg水平的影响
（摘要号：EPB-058）
研究背景
ALG-000184是泛基因型II类衣壳组装调节剂。衣壳组装调节剂被认为有两种作用机制（mechanismsofaction，MoA）。初级MoA影响pgRNA封装，从而抑制HBVDNA/RNA复制，这在接受ALG-000184给药的CHB受试者中已得到证实。次级MoA发生在较高的浓度，可调节cccDNA的建立和补充，导致HBsAg降低，但迄今为止ALG-000184尚未报道过这种作用。
研究方法
ALG-000184-201研究是一项多部分、多中心、双盲、随机、安慰剂对照研究（NCT04536337）。在未经治CHB受试者中，每日口服10-100mgALG-000184共28天耐受性良好，具有线性PK，且与HBVDNA/RNA的显著降低有关，而与HBeAg状态或药物剂量无关。表现出次级MoA所需的血浆暴露预计将在300mg剂量水平上实现。以下是ALG-000184治疗28天的300mg队列数据。
研究结果
10例受试者被随机分配至300mgALG-000184组给药28天，2例受试者被随机分配至安慰剂组。由于Covid-19封控导致数据缺失，300mgALG-000184组2例受试者被替换。受试者均为亚洲人、HBeAg阳性、基因型为B或C。基线时平均HBVDNA和HBVRNA水平分别为8.4log10IU/mL和7.3log10copies/mL。
1例受试者在最后一次给药8周后出现严重不良事件（气胸），研究者认为不太可能与研究药物有关。无受试者过早停用研究药物。除4例出现ALT升高（≥3级）外，所有治疗期间出现的不良事件均≤2级，经评估，ALT骤升与研究药物毒性无关。
体重调整后，本队列PK与HBeAg阴性和健康志愿者队列相似。在第28天，300mgALG-000184组HBVDNA和HBVRNA水平分别平均下降4.0log10IU/mL和2.6log10copies/mL。接受ALG-000184治疗的7例可评估受试者中，有3例HBsAg下降0.2log10IU/mL（0.23-0.78log10IU/mL）。1例接受ALG-000184治疗的受试者在整个研究过程中HBsAg都无法量化。此外，在之前的100mg队列中，1例HBeAg阳性受试者的血浆暴露量相当于300mg剂量水平，HBsAg下降了0.5log10IU/mL。
研究结论
在未经治HBeAg阳性CHB受试者中，300mgALG-000184持续28天耐受性良好，表现出可预测的PK，并导致HBVDNA和HBVRNA快速显著下降。值得注意的是，该队列7例可评估受试者中，有3例HBsAg下降高达0.78log10IU/mL。这些数据表明，ALG-000184可参与II类衣壳组装调节剂的次级MoA。
参考文献：
1.EdGane,MFYuen,KoshAgarwal,AlinaJucov,JinlinHou,JunqiNiu,BenedettaMassetto,KhaLe,Tse-ILin,tedandRapidlyReducedViralMarkersinSubjectswithChronicHepatitisB,Includ
2.JinlinHou,JunqiNiu,YanhuaDing,LiangXie’er,BenedettaMassetto,KhaLe,Tse-ILin,MatthewMcClure,JohnFry,,aCapsidAssemblyModulator,DemonstratesSuperiorAntiviralActivityinCombinationwithEntecavirComparedt
3.JinlinHou,YanhuaDing,JunqiNiu,Xie’erLiang,BenedettaMassetto,KhaLe,MinWu,MaidaMaderazo,Tse-ILin,(CAM)ALG-000184onHBsAgLevelsinSubjectswithHBeAgPositiveChronicHepatitisB(CHB).
